Carente de enemigos y ejerciendo su condición de comandante supremo, Antígono anexionó el territorio de Eumenes y reestructuró toda Asia, estableciendo de sátrapas a las personas de mayor confianza. Esto le granjeó enemistad con Seleuco, sátrapa de Babilonia, quien se vio obligado a huir a Egipto en busca de aliados. Antígono además se apoderaría del tesoro imperial de Eumenes en Cilicia, convirtiéndose en el diádoco más rico y poderoso.

Seleuco convenció a Ptolomeo de la amenaza que suponía el creciente poder de Antígono y su pretensión de unificar de nuevo el imperio de Alejandro bajo su persona. Además, Ptolomeo tenía intereses en la franja sirio-fenicia que estaba bajo control de Antígono. Mandó emisarios a Casandro y Lisímaco, quienes se sumaron sin dilación a la creación de una coalición que frenase las pretensiones imperiales de Antígono. Convocaron una asamblea general para realizar una nueva repartición de satrapías, lo que supondría el desmembramiento de la estructura política de Antígono, así como el reparto equitativo del tesoro de Cilicia. Ante la tajante negativa de Monóftalmos, comenzó la Tercera Guerra de los diádocos (314 a.C. – 311 a.C.).

Ptolomeo primeramente atacó Siria, pero pronto comprendió que no estaba preparado para emprender una campaña de aquellas proporciones, por lo que se acuarteló con su ejército en la fortificada ciudad de Tiro. Antígono, por su parte, quiso llevar la guerra a Grecia, cabeza nominal del imperio, por lo que se alió con Poliperconte que controlaba el Peloponeso. También entabló alianza con los descendientes de Olimpia en el Epiro, contrarios a Casandro, e instó a las polis griegas a luchar por su independencia.

En Asia, en el 313 a. C., consiguió una victoria pírrica tras un largo y costoso asedio sobre Tiro, no teniendo finalmente capacidad militar suficiente para tomar Egipto. Ptolomeo puso al frente de su flota a Seleuco, quien consiguió tomar Chipre, abriéndose un nuevo frente para Antígono. El diádoco mandó a su hijo Demetrio a tomar Gaza, pero fue derrotado por las tropas ptolemaicas en el 312 a. C., teniendo que replegarse a Fenicia. Finalmente, Antígono, acosado por tres frentes distintos pero no derrotado, accedió a firmar la paz en el 311 a. C.

El acuerdo mantenía la repartición de las satrapías previa a la Tercera Guerra de los diádocos, lo que convertía de facto a Seleuco en rebelde. Además, Antígono no tendría que repartir el tesoro de Cilicia y se le mantuvo como comandante supremo (strategós) de Asia. A cambio, debería dejar atrás su afán imperialista y reconocer a Casandro como strategós de Europa. Pero, sobre todo, un hecho crucial fue la decisión unánime de los diádocos de acabar con la vida del rey Alejandro IV, pues su mayoría de edad estaba próxima, y establecerse ellos como reyes de sus respectivos territorios.

Así pues, en el 309 a. C., Casandro ordenaba el asesinato del joven Alejandro IV, de tan solo 14 años, y de su madre Roxana, acabando así con la dinastía de los Argéadas y la vida del único heredero legítimo de Alejandro Magno.