Las vacunas están de moda y no es para menos, pues nos ayudarán a ganar la batalla contra la COVID19. Pero ¿y si en el futuro pudiesen ayudarnos a combatir otras enfermedades como el cáncer?
Las vacunas, ¿defensa o ataque?
Las vacunas son preparados biológicos que muestran a nuestro sistema inmune el aspecto y naturaleza de un patógeno para que así, en el futuro, éste sea capaz de reconocerlo y eliminarlo antes de que ocasione daños; confiriendo así un estado de protección [1]. Sin embargo, más allá de esta concepción “clásica” de la vacuna, cuyo objetivo es la prevención de una enfermedad, la ciencia propone un cambio de paradigma: emplear las vacunas también como terapia, es decir, para curar. Y no solo enfermedades infecciosas, sino también enfermedades como el cáncer [2]. A este tipo de terapias que modulan el sistema inmune para hacer frente a una enfermedad se les denomina inmunoterapia [3].
El reconocimiento del enemigo
El sistema inmune es muy eficaz detectando intrusos (patógenos como virus, hongos, bacterias, y parásitos) ya que son muy distintos de las células humanas. Pero ¿qué sucede cuando el enemigo es parte de ti? Las células tumorales, aquellas que causan el cáncer, surgen a partir de células sanas de nuestro propio cuerpo, por lo tanto, son muy similares a éstas. Es por ello que el sistema inmune lo tiene más difícil para reconocer y eliminar amenazas como el cáncer [4].
Nuestro sistema inmune reconoce todo lo extraño a nuestro cuerpo gracias a los antígenos, los distintos trocitos que forman parte de los patógenos. Por ello los antígenos (en sus distintas formas) son uno de los principales componentes de las vacunas [1]. Pero ¿qué antígenos deberá llevar una vacuna antitumoral? ¿Tienen antígenos también las células tumorales?
Esto mismo se preguntaban los primeros científicos y médicos que intentaron desarrollar este tipo de vacunas. Los primeros ensayos clínicos con vacunas antitumorales terminaron con resultados algo decepcionantes. El problema fue que los antígenos seleccionados (es decir, las “dianas” de la vacuna) no fueron los mejores. Tradicionalmente se empleaban los denominados antígenos asociados al tumor (AAT). Éstos no son exclusivos de tumor, sino antígenos propios que se producen más en las células tumorales que en las células sanas. El hecho de que en alguna medida se expresen en tejido sano hace que el sistema inmunitario no se despierte con la vacuna, por la llamada tolerancia central [2,5]. Este mecanismo impide la producción de linfocitos capaces de reconocer antígenos propios como los AATs. Si este sistema de control no existiese, nuestro sistema inmunitario atacaría nuestras células sanas desarrollando serias enfermedades autoinmunes [6]. Por tanto, esquivar este punto de control es esencial para conseguir una vacuna realmente eficaz. Por suerte, los últimos avances en tecnologías de secuenciación han permitido la identificación de los llamados neoantígenos: antígenos exclusivos del tumor y que las células sanas no poseen. Esto nos lleva a pensar otra ventaja de los neoantígenos y es que, como no se expresan en tejido sano, el riesgo de que el sistema inmune ataque por error a células sanas también disminuye (menor toxicidad) [2,5].
Neoantígenos, los delatadores.
“Vísteme despacio que tengo prisa”. Cuanto más rápido realizamos una tarea, más fácil es meter la pata por el camino y las células tumorales no son una excepción a esta regla. Su rápida proliferación y sus deficiencias en mecanismos de reparación, hace que cometan errores al copiar su ADN, introduciendo en él pequeños cambios (mutaciones) que crean los conocidos como neoantígenos: antígenos extraños a nuestro organismo producidos por células propias. Por ello, al no estar presentes en las células sanas y ser específicos de tumor (Figura 1), desaparece el mecanismo de tolerancia central. Esto permite despertar al sistema inmune y que éste inicie el rastreo y eliminación de las células tumorales por todo el organismo [2,4,7].
El empleo de neoantígenos como vacunas también tiene desventajas: Mientras que los AATs son comunes entre pacientes, los neoantígenos no. Además de ser específicos del tumor, también son específicos del paciente. Esto implica que mientras que una vacuna de AATs probablemente podría ser empleada para más de un paciente con el mismo tumor, en el caso de los neoantígenos cada paciente deberá tener su propia vacuna específica para su propio tumor. No habría dos vacunas de neoantígenos iguales. Además, detectarlos no es una tarea fácil (Figura 2): primero hay que obtener muestras de tumor y de tejido sano adyacente (biopsias), después se debe leer y comparar el ADN de ambos para detectar las mutaciones (secuenciación), debe testarse si estas mutaciones crean neoantígenos y deben seleccionarse los mejores (algoritmos de predicción), y por último, éstos deben ser producidos (síntesis) para crear la vacuna personalizada para el paciente [2,7].
Todo ello supone un gran gasto de tiempo y dinero, por lo que a día de hoy sería un tratamiento que no estaría disponible para la población general. Sin embargo, en el futuro, con la caída del precio de la secuenciación y la mayor velocidad con la que éstas se hacen, podremos ver proliferar estos tratamientos personalizados que en combinación con los fármacos y procedimientos existentes prometen aumentar la eficacia antitumoral de las terapias actuales [2,7].
Vacunas existentes
Actualmente sólo existe una vacuna aprobada para el tratamiento de cáncer: Sipuleucel-T (Provenge®). Esta está indicada para el tratamiento de ciertos subtipos de cáncer de próstata, y su composición es más compleja que la de las vacunas convencionales por lo que no la trataremos en este artículo. Pero más allá de Sipuleucel, te sorprenderá saber que ya existen vacunas contra el cáncer, aunque con un fin preventivo, y de hecho, ¡ya las tienes puestas! Este es el caso de las vacunas frente al virus de la hepatitis B (HBV), uno de los causantes del cáncer de hígado, y del virus del papiloma humano (HPV), uno de los causantes de los cánceres de: cérvix, vagina, orofaringe, pene, ano, etc. [8 – 11]. En el caso concreto de la vacuna del HPV, investigadores suecos han observado en un estudio con 1.7 millones de mujeres que la administración de la vacuna redujo un 88% la incidencia del cáncer cervical en mujeres vacunadas antes de los 17 años [10]. Además, teniendo en cuenta que el estudio se hizo sin tener en cuenta la causa del cáncer (ya que no solo el HPV es causante del cáncer cervical) y con poblaciones coetáneas y no con estudios retrospectivos, la protección podría ser incluso mayor, ya que las mujeres no vacunadas se beneficiaron de la vacunación de sus compañeras, y además, puede que el origen de los cánceres de las vacunadas no sea una infección por HPV (o los serotipos incluidos en la vacuna).
Con el impulso que ha supuesto la pandemia de la COVID-19 en la inversión en el desarrollo de vacunas, es posible que en el futuro veamos cómo van apareciendo nuevas vacunas anti-cáncer, tanto preventivas como terapéuticas.
Bibliografía y lectura
[1] Pollard, A.J., Bijker, E.M. A guide to vaccinology: from basic principles to new developments. Nat Rev Immunol 21, 83–100 (2021). https://doi.org/10.1038/s41577-020-00479-7
[2] Blass, E., Ott, P.A. Advances in the development of personalized neoantigen-based therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Clin Oncol 18, 215–229 (2021). https://doi.org/10.1038/s41571-020-00460-2
[3] Marin-Acevedo, J.A., Soyano, A.E., Dholaria, B. et al. Cancer immunotherapy beyond immune checkpoint inhibitors. J Hematol Oncol 11, 8 (2018). https://doi.org/10.1186/s13045-017-0552-6
[4] Tak W. Mak and Mary Saunders. Chapter 16: Tumor Immunology. The Primer to Immune Response. Elsevier, 263-282 (2008). ISBN: 978-0-12-374163-9.
[5] Buonaguro L, Tagliamonte M. Selecting Target Antigens for Cancer Vaccine Development. Vaccines (Basel). 2020 Oct 17;8(4):615. https://doi.org/10.3390/vaccines8040615
[6] Tak W. Mak and Mary Saunders. Chapter 9: T Cell Development, Activation and Effector Functions. The Primer to Immune Response. Elsevier, 141-160 (2008). ISBN: 978-0-12-374163-9.
[7] Sahin U, Türeci Ö. Personalized vaccines for cancer immunotherapy. Science. 2018 Mar 23;359(6382):1355-1360. https://doi.org/10.1126/science.aar7112
[8] Repáraz, D., et al. Therapeutic Vaccines against Hepatocellular Carcinoma in the Immune Checkpoint Inhibitor Era: Time for Neoantigens? Int. J. Mol. Sci. 2022. https://doi.org/10.3390/ijms23042022
[9] Flores, J.E., et al. The Global Impact of Hepatitis B Vaccination on Hepatocellular Carcinoma. Vaccines. 2022. https://doi.org/10.3390/vaccines10050793
[10] Lei J., et al. HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer. N Engl J Med 2020; 383:1340-1348. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1917338 .
[11] https://www.cdc.gov/cancer/hpv/basic_info/cancers.htm#:~:text=Almost%20all%20cervical%20cancer%20is,cancer%20is%20caused%20by%20HPV.
Todas las figuras presentadas en el artículo son de elaboración propia usando la plataforma online BioRender (https://app.biorender.com/), salvo la figura 0, obtenida de https://www.cancercenter.com/community/blog/2018/01/cancer-vaccines-do-exist-but-dont-expect-the-impossible .
